Un reciente paper publicado por investigadores argentinos por Cell Press, expresa que en comparación con donantes sanos los pacientes con COVID-19 presentan un patrón de expresión distinto en relación a las proteínas Mx1, IRF3, HMOX1 y ADAM17.

Específicamente, el estudio se centra en el comportamiento de la proteína Mx1, molécula del grupo Interferón (IFN), que restringe la infección por influenza. Según el texto, la proteína Mx1 se expresa en células caliciformes y ciliadas en el tracto respiratorio de tejido humano sano. Dicha expresión es desencadenada por la presencia del virus SARS-CoV-2. La investigación sostiene que esta proteína puede ser modulada por la terapia de privación de andrógenos o hemina, un potente inductor de HMOX1. Los resultados, obtenidos mediante el uso de datos de secuenciación de células individuales, permiten analizar un objetivo farmacológico alternativo que podría detener la infección por SARS-CoV-2.

 El rol de las proteínas antivirales

La proteína Mx1 es una GTPasa que forma parte de la respuesta antiviral inducida por los interferones de tipo I y tipo III en el huésped infectado. Inhibe varios virus diferentes al bloquear los primeros pasos del ciclo de su replicación.

Se sabe que los murciélagos son un reservorio de varios patógenos humanos, como el virus del Ébola y la influenza. Sorprendentemente, las infecciones virales rara vez causan síntomas clínicos en ellos. Cabe destacar que estudios transcriptómicos han revelado la presencia de proteínas Mx en estos mamíferos. Específicamente, Mx1 tiene un efecto directo sobre el complejo de ribonucleoproteína viral. Bloquea la interacción entre la proteína básica 2 de la polimerasa (PB2) y la nucleoproteína (NP).

Por su parte, la hemo oxigenasa 1 (HO-1) media la activación de la respuesta de interferones de tipo I durante diferentes infecciones de virus como el del Ébola, Zika, la influenza A, el dengue y el VIH-1. Además, se demostró que tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, que modulan las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas del huésped.

Por lo tanto, el estudio señala la relevancia de apuntar al eje MX1/ HO-1 para combatir al SARS-CoV-2.

Expresión de genes antivirales en pacientes con COVID-19, y sanos

El informe evaluó el comportamiento de los genes antivirales HMOX1, IRF3, HIF1A, MX1 y ADAM17, que juegan un papel crucial en detener la replicación viral. Para ello se utilizaron los conjuntos de datos GSE147507 y PRJCA002326. Entre los resultados se indica que la expresión de HMOX1, IRF3 y ADAM17 fue menor en pacientes con COVID-19 en ambos conjuntos de datos en comparación con donantes sanos (p = 0.0056, p = 0.0059, p = 0.0019, respectivamente). Aunque no se pudo detectar una diferencia significativa en HIF1A, el conjunto de datos GSE147507 mostró una HIF1A más baja en pacientes con COVID-19.

Expresión de la proteína Mx1 en respuesta a la infección por SARS-CoV-2

Considerando la actividad antiviral de la molécula Mx1 inducida por interferón y su respuesta a la influenza A, se evaluó su respuesta contra otros virus de ARN monocatenario como el SARS, MERS y RSV.

Luego, se evaluaron sus niveles de expresión en respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Para esto, se utilizó el conjunto de datos GSE147507, que contiene información de expresión de RNA-seq de líneas celulares de pulmón (NHBE, A549 y Calu-3) y de biopsias traqueales de hurones infectados con SARS-CoV-2.

Los resultados muestran una expresión de Mx1 significativamente mayor en las células A549 y Calu-3 infectadas con SARS-CoV-2 en comparación con las no infectadas (p = 0.033 y p = 0.038, respectivamente).

Además, la infección por SARS-CoV-2 indujo significativamente la expresión de Mx1 en muestras de biopsia traqueal de hurón, recolectadas el tercer día luego de la infección. Estos resultados evidencian que la expresión del antiviral Mx1 se desencadena por la infección por SARS-CoV-2.

De este modo, el informe plantea que Mx1 aparece como un objetivo lógico para la terapia de intervención en casos de COVID-19. Sin embargo, advierte que los tratamientos INF pueden desencadenar las llamadas “tormentas de citoquinas” que pueden ser responsables de la mortalidad relacionada con COVID-19. En este sentido, plantea que es necesario desarrollar tratamientos que aumenten la expresión y la respuesta de Mx1 a la infección viral, pero sin que se produzca dicha liberación exacerbada de estas proteínas. Propone, entonces, utilizar terapias y medicamentos aprobados por la FDA como la terapia de privación de andrógenos (ADT).